Kritik Hastalarda Trakeal Entübasyonda Ketamin mi, Etomidat mı?

Bu noktayı tekrar vurgulamak istiyorum; çünkü muhtemelen bu yazının en önemli mesajıdır ve ne yazık ki metnin tam ortasında kalmıştır: Bu sonuçlar, etomidatın mortalitede küçük bir artışa yol açması durumunda bekleyeceğimiz sonuçların tam olarak kendisidir. Bu çalışma, mortalitede gerçek bir %1’lik artışın istatistiksel olarak anlamsız çıkacağı şekilde tasarlanmıştır; oysa böyle bir fark klinik açıdan açıkça anlamlıdır.

Birincil sonlanım noktasının gerçekten negatif olduğunu varsayarsak, bu çalışmanın yorumu büyük ölçüde ikincil sonlanım noktasına dayanacaktır. (Önceden belirlenmiş tek bir ikincil sonlanım noktasının olması, yanlış pozitiflik riskini azaltarak çalışmanın gücünü artırmaktadır. Keşke daha fazla çalışma bu şekilde tasarlansa.) “Kardiyovasküler kollaps” ifadesi kulağa oldukça ürkütücü gelmektedir. Görünüşe göre ketamin buna yol açmaktadır. Yalnızca özeti okuyan biri, ketaminden uzaklaşmaya karar verebilir. Ancak makalenin tamamı okunduğunda, büyük olasılıkla farklı bir sonuca varılacaktır.

İlk bakışta, kardiyovasküler kollaps tanımı makul görünmektedir. Kan basıncı açısından bakıldığında, sistolik kan basıncının 65 mmHg’nin altına düşmesi gerekmektedir. Bu eşik, kısa süreli ve klinik açıdan önemsiz hipotansiyonları raporlayan birçok çalışmaya kıyasla daha gerçekçidir. Ancak hipotansiyon nihayetinde yalnızca bir sürrogat (ikame) sonlanım noktasıdır. Asıl sorulması gereken, bunun hasta açısından klinik olarak anlamlı sonuçlara yol açıp açmadığıdır. Bu çalışma, en önemli sonlanım noktası olan mortalite için güçlendirilmişti ve bu açıdan iki grup arasında fark saptanmamıştır. Eğer kan basıncı düşüyor ancak başka hiçbir şey değişmiyorsa, bunun klinik önemi var mıdır? Bu durum “ormanda devrilen ama kimsenin duymadığı ağaç” metaforuna benzemiyor mu?

Eğer etomidat grubunda mortalite daha iyi olsaydı (istatistiksel olarak anlamlı olmasa bile), kan basıncı değişikliklerinin önemine daha fazla ikna olabilirdim. Ancak gerçekte tam tersi görülmektedir: “kardiyovasküler kollaps” tanımlanmasına rağmen, mortalite ketamin grubunda %1 oranında daha düşüktür. Hayatta kalımı artıran bir durum söz konusuysa, “kardiyovasküler kollaps” ifadesi kulağa çok daha az korkutucu gelmektedir.

Josh Farkas bu konuyu kendi yazısında daha ayrıntılı ele almaktadır; ayrıca önceki veriler, ürkütücü ismine rağmen “kardiyovasküler kollaps” olarak tanımlanan bu kompozit sürrogat sonlanımın klinik olarak anlamsız olabileceğini düşündürmektedir. Önceki çalışmalarda, bu tanıma göre kardiyovasküler kollaps oranı daha yüksek olmasına rağmen, ketamin grubunda mortalite daha düşük bulunmuştur (Matchett, 2022). “Kardiyovasküler kollaps” ile ilgilenmemizin tek nedeni, teorik olarak mortalite ile ilişkili olması gerektiğini düşünmemizdir; ancak mevcut veriler bunun tersini düşündürmektedir. Tüm nedenlere bağlı mortalite açısından negatif olan ya da ketamin lehine sonuçlanan bir çalışmada, ikincil bir sonlanım noktası olan bu ölçütün büyük ölçüde göz ardı edilmesi gerektiği açıktır.

Elbette kritik hastalar pek çok farklı nedenle hayatını kaybedebilir. Yirmi sekiz günlük mortalite verilerindeki “gürültü” içinde bir indüksiyon ajanına bağlı zararlı etkiyi ayırt etmek zor olabilir. Bununla birlikte, ek materyallerde 1 saatlik mortalite verisi de sunulmuştur ve bu oranlar iki grupta aynıdır (%0,6’ya karşı %0,5). Bu bulgu, bildirilen hemodinamik değişikliklerin klinik olarak anlamlı olmadığını düşündürmektedir.

Burada kullanılan “kardiyovasküler kollaps” aslında kompozit bir sonlanım noktasıdır ve bu hastalarda gerçekte ne yaşandığı konusunda bazı soru işaretleri bulunmaktadır. Her iki grupta da sistolik kan basıncının 65 mmHg’nin altına düştüğü hasta sayısı ve kardiyak arrest oranları neredeyse aynıdır. Dolayısıyla gruplar arasındaki tüm fark, yeni vazopressör başlanması veya mevcut vazopressör dozunun artırılmasından kaynaklanmaktadır. Ancak kan basıncı değerleri benzerken, neden bir grupta daha fazla vazopressör kullanıldığı sorusu, bu kompozit sonlanımın klinik değerini ciddi biçimde zayıflatmaktadır. Bu durum, klinik olarak anlamlı olmayan kan basıncı düşüşlerine karşı vazopressör başlandığını düşündürmektedir.

Ayrıca, bu açık etiketli çalışmada “kardiyovasküler kollaps” sonlanımının yanlılığa açık olduğuna dair ipuçları bulunmaktadır. Etomidat grubunda entübasyon sırasında %2 daha fazla vazopressör kullanımı mevcuttur. Bu da klinisyenlerin farklı ajanları kullanırken kan basıncını farklı şekilde değerlendirdiklerini ve bunun ikincil sonlanım noktasını açıklayabileceğini düşündürmektedir. Dahası, eğer etomidat grubunda vazopressörler entübasyon öncesinde, ketamin grubunda ise entübasyon sonrasında başlandıysa, bu gruplar arasında gerçekten anlamlı bir farktan söz edilebilir mi?

Bir diğer önemli nokta, kardiyovasküler kollapsın yalnızca entübasyondan sonraki ilk 2 dakika içinde değerlendirilmiş olmasıdır. Beşinci veya onuncu dakikadaki kan basınçlarına dair herhangi bir veri sunulmamıştır. Klinik pratikte, tek bir düşük tansiyon ölçümüne aşırı tepki verildiğine sıkça tanık olunmaktadır; oysa çoğu zaman doğru yaklaşım bir dakika bekleyip ölçümü tekrarlamaktır. Her ne kadar kritik peri-entübasyon hastalarında “bekle-gör” yaklaşımı uygun olmasa da, bu çalışmada çok geniş bir hasta spektrumu yer almaktadır ve mevcut veriler gerçekte ne yaşandığını anlamak için yeterince ayrıntılı değildir. Beşinci dakikadaki kan basıncı neydi? Bu hastalar tek doz “push-dose” vazopressör mü aldı, yoksa uzun süreli infüzyonlara mı ihtiyaç duydular? Gerçekten vazopressöre ihtiyaçları var mıydı?

Açık etiketli, pragmatik bir çalışmada, yalnızca entübasyon etrafındaki 2 dakikalık döneme odaklanmak bazı ince yanlılıklara yol açabilir. Etomidat ve ketamin indüksiyonun ilk dakikasında çok farklı etkilere sahiptir. Ketamin kullanıldığında genellikle paralitiğin etki etmesi beklenir; oysa etomidatla derin sedasyon sayesinde tam paralizi olmadan laringoskopiye başlanabilir. (Bu fark, ketamin grubunda entübasyon süresinin 9 saniye daha uzun olmasını açıklıyor olabilir.) Yalnızca 2 dakikalık sonuçlara odaklanmak, örneğin etomidatın paralizi öncesi laringeal manipülasyona bağlı olarak sempatik uyarıyı artırması gibi olası yanlılıklara zemin hazırlar.

Şimdiden pek çok kişinin bu ikincil sonlanım noktasını “uygulamayı değiştiren” bir bulgu gibi tartıştığını görüyorum; ancak burada ince bir mantık hatası yapıyor olabiliriz. Bu çalışmanın yapılma nedeni, etomidatın zararlı olabileceği endişesiydi. Etomidatın adrenal supresyona yol açtığını biliyorduk, ancak bunun mortaliteye yansıyıp yansımadığını bilmiyorduk. Bu çalışmaya dayanarak etomidata geçilmesini savunanlar, mortalitede fark olmamasını adrenal supresyon sürrogatının anlamsız olduğunun kanıtı olarak kabul etmektedir.

Ancak aynı argüman tersine de uygulanmamalı mıdır? Ketaminle ilişkili geçici hipotansiyondan endişe eden biri için, birincil sonlanım noktası bu sürrogat hipotansiyonun klinik olarak anlamsız olduğunu göstermiyor mu? Bu argüman etomidat için geçerliyse, ketamin için de – hatta mortalite nokta tahmini ketamin lehineyken – daha güçlü biçimde geçerli olmalıdır.

Klinik pratikte bu verilerle ne yapacağım? Eğer etomidata geçeceğinizi söylerseniz, buna itiraz etmem. Bu çalışmadan önce de güçlü bir görüşüm yoktu, şimdi de yok. Bu çalışma, ciddi hastalarda uzun dönem önemli sonlanımlar açısından bu iki ajanın büyük olasılıkla eşdeğer olduğunu göstermektedir. (Ancak bu çalışmadan önce etomidatın mortaliteyi artırdığına inanıyorsanız, bu inancınızın değişmesi için güçlü bir neden de sunmamaktadır; zira etomidat grubunda oldukça makul görünen %1’lik bir mortalite artışı mevcuttur.)

Burada bildirilen “kardiyovasküler kollaps”ın büyük kısmının, açık etiketli bir çalışmada ortaya çıkan yanlı bir artefakt olduğunu düşünüyorum. Bununla birlikte, ketaminin de etomidatın da kritik hastalarda kan basıncını düşürebileceğini varsaymak gerekir. Peri-entübasyon hipotansiyonuna her zaman hazırlıklı olunmalıdır. Hastaları resüsitasyona hazır olduğunuz sürece, bu ikincil sonlanımın klinik açıdan önemsiz olduğu açıktır.

Kendi pratiğimde şu anda ağırlıklı olarak ketamin kullanıyorum ve bu veriler ışığında bunu değiştirmek için bir neden görmüyorum. Hemodinamik ikincil sonlanımlar muhtemelen çok tartışılacaktır; ancak bu çalışma, ölçülen her neyse, uzun dönem anlamlı klinik sonuçlara yol açmadığını net biçimde göstermektedir. Tüm nedenlere bağlı mortalite için nokta tahmini ketamin lehinedir. Çalıştığım yerde herkes ketamine daha aşinadır; etomidata geçiş ek eğitim gerektirebilir ve hata riskini artırabilir. Ayrıca ketamin için kullandığım doz, rokuronyum için kullandığım doza (yaklaşık 1,5 mg/kg) çok benzerdir; bu da resüsitasyon sırasında hesaplamayı ve iletişimi kolaylaştırır. Tüm bu nedenlerle, etomidat lehine daha güçlü argümanlar sunulmadığı sürece, ketamin benim için tercih edilen ajan olmaya devam edecektir.

Sonuç (Bottom Line)
Bu randomize kontrollü çalışma, yetersiz gücüne rağmen, kritik erişkin hastalarda entübasyon sırasında etomidat ile ketamin kullanımı arasında mortalite açısından fark olmadığını göstermektedir. Yaygın biçimde tartışılacak olsa da, “kardiyovasküler kollaps” ikincil sonlanım noktasının büyük olasılıkla klinik bir anlamı yoktur.

Alternatif bir sonuç ifadesi ise şu olabilir: Bu veriler, ketamin ve etomidatın benzer klinik sonuçlara sahip olduğunu düşündürmekte; ancak etomidatın mortalitede küçük fakat gerçek bir artışa yol açabileceği olasılığını açık bırakırken, ketaminle daha kötü sonuçlar görülme ihtimalini neredeyse dışlamaktadır. Bu şekilde ifade edildiğinde, klinik çıkarımlar çok daha net görünmektedir.