Parasetamol mu? Asetaminofen mi?

Parasetamol mu? Asetaminofen mi?

Parasetamol ve asetaminofen, iki farklı ilaç değildir; aynı kimyasal bileşiğin farklı adlandırmalarıdır. Bu bileşiğin tarihi üç aşamada incelenebilir: ilk olarak laboratuvarda sentezlenmiş, ardından asetanilid ve fenasetin gibi bileşiklerin gölgesinde kalmış, daha sonra ise bu erken dönem ilaçların modern farmakolojiyle bağlantısını kuran temel metabolit olarak yeniden keşfedilmiştir.

Her ne kadar kimyasal olarak N-asetil-p-aminofenol olarak adlandırılması daha doğru olsa da, bu metinde ilaç parasetamol olarak ifade edilecektir.

İlk Sentez

Parasetamolün tarihi klinikte değil, kimya laboratuvarında başlamaktadır.

1878 yılında Amerikalı kimyager Harmon Northrop Morse, Johns Hopkins University bünyesinde yaptığı çalışmalar sırasında “Asetilamidofenollerin yeni bir sentez yöntemi üzerine” başlıklı çalışmasını yayımlamıştır. Bu deneylerde, beklenen amidofenol asetat tuzu yerine bir asetilamidofenol oluştuğunu gözlemlemiştir.

Morse, para izomerinin büyük beyaz prizmatik kristaller şeklinde oluştuğunu, sıcak suda ve alkolde kolay çözünebildiğini ve yaklaşık 179°C erime noktasına sahip olduğunu tanımlamıştır. Günümüz terminolojisiyle bu bileşik parasetamoldür. Ancak Morse, bu maddenin fizyolojik ya da terapötik etkilerini araştırmamıştır. Bu aşamada parasetamol yalnızca laboratuvar ortamında sentezlenmiş bir kimyasal bileşik olarak kalmış ve onlarca yıl klinik uygulamada yer bulamamıştır.

Asetanilid ve Fenasetin Üzerinden Dolaylı Gelişim

Parasetamol, Morse’un laboratuvarından doğrudan klinik uygulamaya geçmemiştir. Bunun yerine, ilk nesil sentetik antipiretikler aracılığıyla dolaylı bir gelişim süreci izlemiştir.

1886 yılında Arnold Cahn ve Paul Hepp, Adolph Kussmaul’un Strasbourg kliniğinde yaptıkları çalışmada asetanilidi “Antifebrin” adıyla tanımlamışlardır. Bu çalışma doğrudan parasetamolü içermemekle birlikte, yeni ilacın ateş düşürücü etkilerini hem hayvan deneylerinde hem de ateşli hastalarda göstermiştir.

Asetanilidin klinik başarısı, aynı zamanda bu ilaç grubunun sınırlılıklarını da ortaya koymuştur. Hastalarda gözlenen siyanoz gibi yan etkiler, daha sonra methemoglobinemi ile ilişkili hematolojik toksisite olarak anlaşılmıştır. Bu durum, daha güvenli alternatiflerin geliştirilmesine yönelik arayışları tetiklemiştir.

Bu arayış sonucunda, Otto Hinsberg ve farmakolog Alfred Kast tarafından geliştirilen fenasetin, daha az yan etkiye sahip olduğu düşünülen bir alternatif olarak ortaya çıkmıştır. Endüstriyel olarak da avantajlı olan bu bileşik, Alman boya sanayisinin yan ürünü olan para-nitrofenolden kolaylıkla üretilebilmekteydi.

Ancak daha sonraki bilgiler, hem asetanilidin hem de fenasetinin klinik etkilerinin önemli ölçüde parasetamole metabolize olmalarına bağlı olduğunu göstermiştir.

Parasetamolün Yeniden Keşfi

Parasetamol, ilk kez 1940’larda klinik kullanıma girmemiştir. Aslında 1890’larda Joseph von Mering tarafından incelenmiştir. Von Mering, aromatik bileşiklerin antipiretik etkileri ile kimyasal yapı arasındaki ilişkiyi araştırırken, asetanilidin etkisinin kısmen asetil-paramidofenol olarak atılımına bağlı olduğunu göstermiştir.

Ancak yaptığı çalışmalarda parasetamolün (asetilamidofenol) antipiretik ve analjezik etkileri olmasına rağmen, toksisite açısından avantaj sağlamadığını düşünmüş ve fenasetini daha güvenli bir alternatif olarak değerlendirmiştir. Bu nedenle parasetamol, o dönemde klinik uygulamada öncelik kazanmamıştır.

Gerçek dönüm noktası 1940’ların sonlarında gerçekleşmiştir. David Lester ve Leon A. Greenberg, parasetamolün asetanilid metabolizmasında merkezi rol oynadığını göstermiştir. Ardından Julius Axelrod ve Bernard Brodie, fenasetinin insan vücudunda büyük ölçüde parasetamole dönüştüğünü ortaya koymuştur.

Bu bulgular, parasetamolün aslında yeni bir molekül olmadığını, aksine daha eski ilaçların farmakolojik etkisinin merkezinde yer alan bileşik olduğunu göstermiştir.

İsimlendirme Neden Farklılaştı?

İki farklı isim, iki farklı ilaçtan kaynaklanmamaktadır. Aynı molekülün kimyasal adından türetilen iki farklı kısaltmadır:

• Asetaminofen → N-asetil-p-aminofenol’den türetilmiştir
• Parasetamol → para-asetil-amino-fenol’den türetilmiştir

Bu farklılık, ilaç isimlendirme sistemlerinin henüz standartlaşmadığı bir dönemde ortaya çıkmıştır.

• 1951’de McNeil Laboratories, “asetaminofen” adını kullanarak ilacı geliştirmiştir (Tylenol)
• 1956’da İngiltere’de Frederick Stearns & Co., “parasetamol” adını kullanarak ilacı piyasaya sunmuştur (Panadol)

Daha sonra:

• Parasetamol, Dünya Sağlık Örgütü’nün (INN) uluslararası adı olmuştur
• Asetaminofen, ABD’de kullanılan resmi isim (USAN) olarak kalmıştır

Sonuç: Hangi İsim Kullanılmalı?

• Kimyasal adı: N-(4-hidroksifenil)asetamid
• ABD’de: Asetaminofen
• Uluslararası literatürde: Parasetamol

Akademik ve uluslararası tıbbi yazımda tercih edilen kullanım:
“Parasetamol (asetaminofen)” ilk kullanımda, ardından “parasetamol”

İlişkili Kişiler (Associated Persons)

• Harmon Northrop Morse  (1848-1920) – American chemist who first clearly described the synthesis and properties of paracetamol in 1878, long before it became a clinical drug.
• Arnold Cahn  (1858–1927) – Alman internist, cerrah ve pediatrist; Paul Hepp ile birlikte 1886 yılında Strasbourg’da asetanilidin (Antifebrin) antipiretik etkisini tanımlamıştır.
• Paul Hepp (1851–1912) – Alman hekim; Strasbourg’da asistan olarak görev yapmış ve 1886’da asetanilidin ateş düşürücü olarak tanıtıldığı çalışmanın ortak yazarıdır.
• Otto Hinsberg  (1857–1939) – Alman kimyager; fenasetini geliştirmiş ve bu keşfin tesadüften ziyade aminofenol türevleri üzerine sistematik çalışmaların sonucu olduğunu savunmuştur.
• Gustav Treupel  (1867–1926) – Alman internist ve akademisyen; p-aminofenol türevlerinin fizyolojik etkileri üzerine çalışmalara katkıda bulunmuş, daha sonra Frankfurt’taki Hospital zum Heiligen Geist’ta klinik direktörlüğü yapmıştır.
• Joseph von Mering (1849–1908) – Alman hekim ve farmakolog; 1890’larda p-amidofenol ve asetilamidofenolü klinik olarak test ederek, parasetamol yerine fenasetinin neden başlangıçta tercih edildiğini açıklayan çalışmalara katkı sağlamıştır. Ayrıca diyabet ve barbitüratlar üzerine çalışmalarıyla da tanınır.
• David Lester  (1916–1990) – Amerikalı biyokimyacı; Leon A. Greenberg ile birlikte 1940’ların sonlarında parasetamolün asetanilidin temel metaboliti olduğunu ortaya koymuştur.
• Leon A. Greenberg  (1907–1985) – Yale Üniversitesi’nde görev yapan Amerikalı fizyolog/farmakolog; asetanilid metabolizması üzerine çalışmalarda ortak yazardır ve ayrıca alkol ölçüm cihazı (Alcometer) geliştirmesiyle bilinir.
• Bernard Beryl Brodie  (1907–1989) – İngiltere doğumlu Amerikalı biyokimyacı ve farmakolog; ilaç metabolizması alanının öncülerinden biri olup, Julius Axelrod ile birlikte fenasetinin etkilerinin büyük ölçüde parasetamol aracılığıyla gerçekleştiğini göstermiştir.
• Julius Axelrod (1912–2004) – Amerikalı biyokimyacı ve farmakolog; 1940’ların sonlarında fenasetin metabolizması üzerine yapılan çalışmaların ortak yazarıdır ve bu çalışmalar parasetamolün yeniden önem kazanmasına katkı sağlamıştır. Daha sonra nörotransmitterler üzerine çalışmalarıyla 1970 Nobel Ödülü’nü kazanmıştır.

Kaynaklar:

Historical articles

• Gerhardt C. Recherches sur les acides organiques anhydres. Annales de chimie et de physique 1853; 7: 285–342.
• Morse HN. Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1878; 11(1): 232–233
• Cahn A, Hepp P. Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel. Centralblatt für Klinische Medizin, 1886; 7: 561–564.
• von Mering J. Beiträge zur Kenntniss der Antipyretica. Therapeutische Monatshefte, 1893; 7: 577–587.
• Hinsberg O, Treupel G. Ueber die physiologische Wirkung des P-Amidophenols und einiger Derivate desselben. Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie 1894; 33; 216–250.
• Hinsberg, O. Zur Geschichte der Entdeckung der synthetischen Antipyretica. Angewandte Chemie 1913; 26: 148-159
• Gross M. Acetanilid, a critical bibliographic review. New Haven: Hillhouse Press, 1946.
• Lester D, Greenberg LA. The metabolic fate of acetanilid and other aniline derivatives; major metabolites of acetanilid appearing in the blood. J Pharmacol Exp Ther. 1947 May;90(1):68-75.
• Brodie BB, Axelrod J. The estimation of acetanilide and its metabolic products, aniline, N-acetyl p-aminophenol and p-amino-phenol, free and total conjugated, in biological fluids and tissues. J Pharmacol Exp Ther. 1948 Sep;94(1):22-8.

Review articles

• Rainsford KD. Aspirin and Related Drugs. 2004.
• Sneader W. Drugs discovered through serendipity in the laboratory. In: Drug discovery: a history 2005: 438-439
• Nnadi CO, Agbo MO, Uzor PF, Ugwu LO. Development of Differential Spectrophotometric Method for Assay of Paracetamolin Pure and Tablet Dosage Forms. Indian Journal of Pharmacy Research, 2013; 1(1):15-21.
• Brune K, Renner B, Tiegs G. Acetaminophen/paracetamol: A history of errors, failures and false decisions. Eur J Pain. 2015 Aug;19(7):953-65.
• Karet GB. How Do Drugs Get Named? AMA Journal of Ethics. 2019
• Lee WM. Acetaminophen Toxicity: A History of Serendipity and Unintended Consequences. Clin Liver Dis (Hoboken). 2020 Oct 7;16(Suppl 1):34-44. Erratum in: Clin Liver Dis (Hoboken). 2021 Feb 28;17(2):96.
• Rumack BH. Acetylcysteine Treatment of Acetaminophen Overdose: Foundational and Clinical Development. Livers. 2025; 5(2):20.
• National Library of Medicine. “Biographical Overview” (Julius Axelrod profile). Available at: https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/hh/feature/biographical-overview
• The Dispensatory of the United States of America. 1960; 2: . Available at: https://archive.org/details/in.ernet.dli.2015.109419/page/n5/mode/2up?q=1955
• Merriam-Webster. “Paracetamol.” Available at: https://www.merriam-webster.com/dictionary/paracetamol#h1
• Paracetamol. British Pharmaceutical Codex. 1963: 564
• Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013 (updated 2023) Available at: https://iupac.qmul.ac.uk/BlueBook/PDF/

admin

YAZAR

Site Kurucusu. Maceraperest acil tıpçı

 aciltip@aciltipuzmani.com  http://aciltipuzmani.com