Adrenalin mi? Epinefrin mi?

Adrenalin mi, Epinefrin mi?

Günümüzde adrenalin ve epinefrin, aynı molekül için kullanılan alternatif adlardır. Ancak bu iki terim arasındaki ayrım; adrenal bez ekstraktlarının erken dönem çalışmalarındaki düzensiz süreçlere, saflaştırma konusundaki tartışmalı iddialara, ticari marka politikalarına ve disipliner tercihlere dayanmaktadır.

Tartışmadan Önce Ekstrakt

Bu hikâye bir isimle değil, bir fizyolojik etkiyle başlar.

1894 yılında University College London’da hekim George Oliver ve fizyolog Edward Albert Schäfer, suprarenal kapsül (adrenal bez) ekstraktlarının fizyolojik etkilerini rapor etmeye başlamışlardır. Aktif bileşen henüz izole edilmeden önce, bu ekstraktların arteriollerde vazokonstriksiyona yol açarak kan basıncını anlamlı şekilde yükselttiğini göstermişlerdir. Ayrıca, etkin maddenin korteksten ziyade medullada bulunduğunu ileri sürmüşlerdir.

Dolayısıyla, kimyasal tanımlama, saflaştırma ve isimlendirme konusundaki tartışmalar sonuçlanmadan önce, bu maddenin fizyolojik etkisi zaten ortaya konmuştu.

Aktif Bileşen Üzerine Rekabet

İsimlendirme konusundaki ayrışma yalnızca coğrafi farklılıklardan değil, esas olarak karmaşık bir saflaştırma sürecinden kaynaklanmıştır.

Johns Hopkins University’de John Jacob Abel, Albert Cornelius Crawford ile birlikte “suprarenal kapsülün kan basıncını yükselten bileşeni”ni izole etmeyi amaçlamıştır. 1897 yılında yayımladıkları çalışmada, bezden elde edilen ve daha önce Oliver ve Schäfer tarafından gösterilmiş kardiyovasküler etkileri yeniden ortaya koyan kristal yapıda bir ürün tanımlamışlardır.

Abel, terapötik kullanım potansiyeli taşıyan belirli bir aktif bileşiği ayırmayı hedeflemiş ve 1899 yılında bu maddeyi “epinefrin” olarak adlandırmıştır.

Bu nedenle söz konusu ad, literatüre sonradan ortaya çıkan genel bir uzlaşma sonucu değil, John Jacob Abel’in izole ettiğine inandığı bileşik için verdiği özgün bir isim olarak girmiştir. Ancak bu iddia kısa süre içinde tartışmaya açılmıştır…

1900 yılında, Otto von Fürth (Strazburg), Abel’in “epinefrin” olarak adlandırdığı maddenin bezin gerçek aktif bileşeni olmadığını ileri sürmüştür. Bunun yerine, izole ettiği ve doğal halinde amonyak ile çöktürülemeyen, fizyolojik olarak aktif kromojenik madde için “suprarenin” adını kullanmıştır.

Abel’in 1901 tarihli yanıtında, doğal aktif bileşenin gerçekten de amonyak ile çöktürülemediği kabul edilmiş; ancak von Fürth’ün “suprarenin” olarak adlandırdığı maddenin, aslında doğal ya da değişmemiş epinefrin olduğu savunulmuştur.

Gerçek dönüm noktası ise Jokichi Takamine ile gerçekleşmiştir. 1901 yılında Takamine, Abel ve von Fürth’ün çalışmalarını değerlendirerek, her ikisinin de aktif bileşeni henüz saf formda elde edemediğini ileri sürmüştür. Ardından, aktif bileşeni “saf, stabil ve kristalize bir formda, yani bizzat baz halinde” izole etmeyi başardığını duyurmuş ve bu maddeyi “Adrenalin” olarak adlandırmıştır.

Bu, belirleyici adımdı. Adrenalin adı, kısmen modifiye edilmiş bir preparata değil, aktif bileşenin saf kristal formda izole edildiği iddiasına bağlanmıştır.

Thomas B. Aldrich, Parke, Davis & Co. bünyesinde çalışan bir kimyager olarak, kritik kimyasal doğrulamayı sağlamıştır. 1901 yılında suprarenal bezin aktif bileşeni üzerine yayımladığı raporda, Jokichi Takamine’nin önceliğini kabul etmiş; Takamine’in maddesini kendi bağımsız olarak hazırladığı kristal materyalle karşılaştırmış ve iki maddenin özdeş olduğu sonucuna varmıştır. Her iki preparattan elde edilen analitik verilere dayanarak Aldrich, C₉H₁₃NO₃ ampirik formülünü önermiştir; bu sonuç, John Jacob Abel ve Otto von Fürth’ün daha önce öne sürdükleri formüllerden ziyade Takamine’in bulgularına daha yakındır.

Artık tartışma yalnızca aktif bileşenin kim tarafından adlandırıldığıyla ilgili değil, gerçekte kim tarafından izole edildiği üzerinedir. Fürth, Abel, Takamine ve Aldrich tarafından önerilen farklı ampirik formüller, kimyanın o dönemde ne kadar belirsiz olduğunu açıkça göstermektedir. Aldrich’in analiziyle birlikte, Parke-Davis/Takamine kaynaklı kristal materyalin bileşimi kabul edilen yapıya daha fazla yaklaşmıştır.

— Jokichi Takamine, 1901

Bu aşamada saflaştırma tartışması tamamen ortadan kalkmış değildi; ancak mevcut kanıtların ağırlığı, kristal aktif bileşenin epinefrin ya da suprarenin değil, Adrenalin olduğunu göstermekteydi.

Ticari Adın Bilimsel Ada Dönüşümü

20. yüzyılın başlarında kimyasal tartışmalar sürmekteydi; ancak isimlendirme sorunu artık laboratuvarın dışına taşmıştı. Takamine’in saflaştırılmış kristal ürünü, Parke, Davis & Co. tarafından patentlenmiş ve Adrenalin ticari adıyla pazarlanmıştır. Buna karşılık, John Jacob Abel’in “epinefrin” terimi, birçok fizyoloğun farklı ya da daha az etkili bir preparat olarak değerlendirdiği bir madde için rekabet eden bilimsel bir ad olarak kullanılmaya devam etmiştir.

Bunu izleyen nomenklatür tartışması, yalnızca yazım farklılıklarına ilişkin basit bir anlaşmazlık değil; fizyologlar ile kimyagerler arasındaki yaklaşım farklarını, bilimsel kullanım ile ticari hukuk arasındaki gerilimi, ticari markaları ve ulusal kullanım farklılıklarını içeren çok boyutlu bir çatışmaydı.

Britanya’daki Tartışma

Britanya’da bu tartışmanın kilit figürü, o dönemde Wellcome Physiological Research Laboratories’da çalışan genç bir fizyolog ve farmakolog olan Henry Hallett Dale idi. 1906 yılında Dale, “adrenaline” terimini kullanarak bir makale hazırladığında, işvereni olan, Amerika doğumlu eczacı ve Burroughs, Wellcome & Co.’nun kurucularından Henry Wellcome buna itiraz etmiştir. Bunun nedeni, Adrenalin adının rakip firma olan Parke, Davis & Co. tarafından tescillenmiş bir ticari marka olmasıydı.

Dale’e karşı kimyasal temelli itiraz ise Wellcome organizasyonu içindeki bir kimyager olan Hooper Jowett’ten gelmiştir. Jowett, epinephrine teriminin bilimsel olarak doğru adlandırma olduğunu savunmuştur.

Dale’in “adrenaline” kullanımını savunması ise oldukça açıktı. Ona göre belirleyici otorite, maddenin fizyolojik etkisini ortaya koyan araştırmacılardı; Abel’in nomenklatürünü savunan kimyagerler değil. Nitekim 1906 yılında şu ifadeyi kullanmıştır:

İsimlerin Neden Ayrı Kaldığı

İsimlendirme ayrışması, sonraki nomenklatür otoritelerinin sıfırdan yeni bir sistem kurmasından ziyade, zaten istikrarsız olan bir durumu devralmaları nedeniyle devam etmiştir. Amerika Birleşik Devletleri’nde epinefrin, Abel geleneğiyle ilişkilendirilmiş ve düzenleyici terminoloji ile ürün etiketlemesinde resmî jenerik ad haline gelmiştir. Buna karşılık Britanya ve Avrupa’nın büyük bir kısmında adrenalin tercih edilmiştir; çünkü fizyologlar aktif bileşen için bu terimi zaten benimsemişti ve Henry Hallett Dale, bu kullanımı hem kimyasal karşı argümanlara hem de Wellcome organisation içindeki ticari temkinli yaklaşımlara karşı başarıyla savunmuştur.

Jeffrey Aronson (2000), adrenalin kullanımının; yerleşik kullanım, tarihsel arka plan, etimoloji ve en önemlisi hasta güvenliği temellerine dayandığını ileri sürmüştür. Klinik uygulamada hekimler ve hastalar tarafından büyük ölçüde “adrenalin” teriminin tanındığı ülkelerde, “epinefrin” terimine zorunlu geçişin acil durumlarda karışıklığa yol açma riski taşıdığı vurgulanmıştır. Aronson, çift isimli etiketlemenin yönetilebilir olduğunu kabul etmekle birlikte, ilaç hatası riskinin, katı uluslararası terminolojik birlikteliğin varsayılan faydalarından daha ağır bastığını savunmuştur.

İronik olan, Jeffrey Aronson’un uluslararası adlandırma tartışmasını kaybetmiş, ancak tanımlayıcı kullanım açısından büyük ölçüde kazanmış olmasıdır. World Health Organization hâlen epinefrin terimini Uluslararası Jenerik Ad (INN) olarak kullanmakta ve adrenalin terimini eşanlamlı olarak belirtmektedir. U.S. Food and Drug Administration etiketlendirmelerinde de jenerik ad olarak epinefrin kullanılmaya devam edilmektedir. Buna karşılık güncel Medicines and Healthcare products Regulatory Agency iletişimlerinde sıklıkla “adrenalin (epinefrin)” ifadesi yer almakta olup, bu kullanım muhtemelen ilacın bölünmüş tarihinin en dürüst modern yansımasıdır.

Gerçekte Ona Ne Demeliyiz?

Kimyasal adı: (R)-1-(3,4-dihidroksifenil)-2-(metilamino)etanol
Uluslararası jenerik ad (INN) ve ABD resmî kullanımında: epinefrin
Birleşik Krallık ve birçok uluslararası klinik uygulamada: adrenalin

LITFL (Life in the Fast Lane) için önerilen kullanım: ilk geçişte adrenalin (epinefrin), sonrasında ise adrenalin şeklindedir.

İlgili Kişiler

George Oliver (1841–1915) – İngiliz hekim. Edward Albert Schäfer ile birlikte suprarenal ekstraktın güçlü kardiyovasküler etkilerini göstererek adrenal fizyolojinin modern araştırmalarının başlamasına katkıda bulunmuştur.

Edward Albert Schäfer (1850–1935) – İngiliz fizyolog. George Oliver ile birlikte suprarenal ekstraktın kan basıncını yükseltici etkisini ortaya koymuş ve daha sonra endokrinolojinin kurucu isimlerinden biri olmuştur.

John Jacob Abel (1854–1938) – Johns Hopkins Üniversitesi’nde görev yapan Amerikalı farmakolog ve fizyolojik kimyager. Albert Cornelius Crawford ile birlikte epinefrin olarak adlandırdığı maddeyi izole etmiş ve isimlendirmiştir; ancak daha sonra bu preparatın saf ve doğal aktif bileşen olmadığı değerlendirilmiştir.

Albert Cornelius Crawford (1869–1921) – Amerikalı farmakolog ve daha sonra botanikçi. Abel ile birlikte 1897’de suprarenal kapsülün kan basıncını yükselten bileşeni üzerine Johns Hopkins çalışmasının ortak yazarıdır.

Otto von Fürth (1867–1938) – Avusturyalı hekim, biyokimyacı ve medikal kimyager. Abel’in yorumuna karşı çıkarak aktif bileşen için alternatif suprarenin adını önermiştir.

Jokichi Takamine (1854–1922) – Amerika Birleşik Devletleri’nde çalışan Japon kimyager. Aktif bileşeni saf, stabil ve kristalize formda izole ettiğini duyurmuş ve bu maddeye Adrenalin adını vermiştir.

Thomas B. Aldrich (1861–1938) – Parke, Davis & Co. ile ilişkili Amerikalı kimyager. Takamine’in kristal ürününü kendi preparatıyla karşılaştırarak kimlik doğrulamasını yapmış ve kabul edilen kimyasal formüle yaklaşan sonuçlar elde etmiştir.

Henry Hallett Dale (1875–1978) – İngiliz fizyolog ve farmakolog. 1906 yılında “adrenalin” terimini savunmuş ve bu kullanımın Britanya ve Avrupa’da kalıcı hale gelmesine önemli katkı sağlamıştır.

Kaynaklar

Tarihsel makaleler

• Oliver G, Schäfer EA. The Physiological Effects of Extracts of the Suprarenal Capsules. J Physiol. 1895 Jul 18;18(3):230-76
• Abel J, Crawford A. On the blood-pressure-raising constituent of the suprarenal capsule. Johns Hopkins Hospital Bulletin. 1897; 8: 151-157
• Abel JJ. On epinephrin, the active constituent of the suprarenal capsule and its compounds. In: Proceedings of the American Physiological Society. American Journal of Physiology. 1899; 2(5): iii-xxi
• Solomon SC. The use of adrenal substance in the treatment of asthma. JAMA 1900; XXXIV(19): 1164-1166
• von Fürth O. Zur Kenntnis der brenzcatechinähnliche Substanz der Nebennieren. Hoppe-Seyler’s Zeitschrift für physiologische Chemie 1900; 29: 105-123
• Abel JJ. Further observations on epinephrin. Johns Hopkins Hospital Bulletin. 1901; 8: 151-157
• Takamine J. Adrenalin, the active principle of the suprarenal glands, and its mode of preparation. American Journal of Pharmacy. 1901; 73: 523-531
• Aldrich T. A preliminary report on the active principle of the suprarenal gland. Am J Physiol. 1901; 5(7): 457-461
• Bullowa JJM, Kaplan DM. On the hypodermic use adrenaline chloride in the treatment of asthmatic attacks. Medical News (New York) 1903; 83(17): 783-787

Review articles

• Tansey EM. What’s in a name? Henry Dale and adrenaline, 1906. Med Hist. 1995 Oct; 39(4): 459-476.
• Aronson JK. “Where name and image meet”–the argument for “adrenaline”. BMJ. 2000 Feb 19;320(7233):506-9
• McFadden ER Jr. A Century of Asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2004; 170(3): 215-221
• Parascandola J. Abel, Takamine, and the isolation of epinephrine. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb; 125(2): 514-7.
• Greer A. Epinephrine: a short history. The Lancet Respiratory Medicine 2015; 3(5): 350-351

TAM METİN

admin

YAZAR

Site Kurucusu. Maceraperest acil tıpçı

 aciltip@aciltipuzmani.com  http://aciltipuzmani.com